Una dintre cele mai vechi instituţii muzeale din ţara noastră (cu o vârstă întrecută doar de câteva muzee din Sibiu, Iaşi, Cluj şi Bucureşti), Muzeul Național Secuiesc s-a deschis într-un conac din judeţ, în 1875, şi a intrat repede în dialogul ştiinţific european, în 1876, prin participarea la Congresul Internaţional de Istorie Veche şi Antropologie, ediţia a VIII-a. Strămutat la Sfântu Gheorghe, în 1879, a fost imediat vizitat şi aici de valoroşi oameni de ştiinţă, precum academicianul Nicolae Densuşianu. Musée Sicule National a ajuns cu exponate la Paris – în 1900, la Viena; în 1906, a câştigat autoritate ştiinţifică în cercuri germane, ruseşti şi britanice, iar între 1911-1912 a reuşit să-şi ridice şi propria clădire (cea din prezent).

Muzeul a fost mult apreciat de elita românească interbelică şi postbelică. Regele Ferdinand I i-a trecut pragul încă dinainte de Primul Război Mondial, când, aflându-se la Sinaia, a profitat de ocazie şi i-a făcut o vizită. După întregirea ţării, deja în 1920, monarhul se reîntoarce aici, ordonând miniştrilor săi şi Marelui Stat Major să-i urmeze exemplul pentru a vedea ceva deosebit – astfel, la scurt timp, savanţi precum Grigore Antipa sau militari, ca generalul Constantin Sănătescu (viitor şef al primului guvern după Al Doilea Război Mondial) au vizitat muzeul.

În timpul războiului, Muzeul Naţional Secuiesc s-a bucurat de protecţia personală a celei mai importante figuri din muzeologia românească a epocii, Alexandru Tzigara-Samurcaş, fiind singurul muzeu din afara Bucureştiului care l-a sprijinit în efortul de înfiinţare a Muzeului Naţional de Arte. În 1925, colecţiile muzeului au fost expuse la Geneva. După câţiva ani, între 1929-1937, a fost realizată expoziţia etnografică în aer liber, concomitent cu primele proiecte similare din ţară (din Cluj şi Bucureşti). 

În primul deceniu al secolului XXI a fost adus de la Muzeul Naţional de Istorie a României singurul tun paşoptist păstrat din ţară, cel al lui Áron Gábor. De asemenea, a fost restaurat Codicele Apor, cu o vechime de 500 de ani; s-a înfiinţat Spaţiului Expoziţional de Artă Contemporană MAGMA, în cadrul Galeriilor de artă, dar și Centrului Artistic Transilvănean.